中國醫藥大學

乳癌治療的另一道曙光！校長李文華院士帶領的基因體研究團隊提供治療乳癌新方向

日期：2017-10-25

資料來源：公共關係中心 吳嵩山

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中央研究院院士、中國醫藥大學校長李文華帶領的基因體研究團隊25日發表研究成果，證實剃除腫瘤引流淋巴結(TDLN)的免疫細胞Tregs，便可抑制該淋巴結內癌細胞IL-17RB基因的活化情形，並降低癌細胞的毒性；若將TDLN以手術移除，乳癌細胞擴散的機率將大幅降低。此研究對於在診治上不確定是否要切除淋巴結的醫師而言，提供了明確指標，同時確認發展IL-17RB抗體是治療乳癌的新方向。

不僅如此，該研究團隊的另一項研究則指出，除了免疫細胞外，乳癌患者的脂肪細胞亦是助長乳癌細胞壯大的利器。研究發現，脂肪細胞分泌的β-HB，可促進MCT2基因高表現的乳癌腫瘤增生。因此，以MCT2做為標的進行治療或許可成為乳癌治療的另一道曙光！

中央研究院基因體研究中心特聘研究員李文華院士帶領研究團隊，包括國內知名乳癌防治專家的臺灣大學張金堅教授、中央研究院黃俊升醫師、郭文宏醫師等成員，於25日下午在中央研究院發表「調節性免疫T細胞及脂肪細胞反助乳癌細胞壯大、提供乳癌治療更充分資訊」最新研究成果。上述研究成果，分別於本月及3月刊登於《EMBO分子醫學》(EMBO Molecular Medicine)及《自然通訊》 (Nature Communications) 期刊。
 
中國醫藥大學校長李文華院士表示，近代的癌症研究，已從單純癌細胞的研究擴展到癌細胞所處環境影響的探討，即「腫瘤微環境」研究，包括癌細胞周邊的纖維母細胞、免疫細胞、脂肪細胞等。該團隊分別針對微環境內兩種免疫細胞及脂肪細胞進行深入研究，找出助長乳癌細胞壯大的機制，為乳癌治療提供更充分的資訊。

首先，在乳癌模式小鼠的淋巴結中，若剃除腫瘤引流淋巴結的免疫細胞Tregs，便可抑制該淋巴結內癌細胞IL-17RB基因的活化情形，並降低癌細胞的毒性。若將乳癌模式小鼠的腫瘤引流淋巴結以手術移除，乳癌細胞擴散的機率就會大幅降低。此研究結果對於在診治上不確定是否要切除淋巴結的醫師而言，提供了明確的指標，同時也確認發展IL-17RB抗體是治療乳癌可行的方向之一。研究成果已於本(10)月9日發表於《EMBO分子醫學》 (EMBO Molecular Medicine) 期刊。

當乳癌細胞轉移到「腫瘤引流淋巴結(tumor-draining lymph nodes, TDLN)」時，醫師即可藉此瞭解腫瘤惡化的程度，但究竟是否有必要進行手術治療？論文第一作者，本院基因體中心博士後研究人員黃世嘉博士表示，在黑色素瘤的診療上，目前已有數據證明，切除腫瘤附近的淋巴結，對預後有正向關聯，但在乳癌治療卻尚未有定論。甚至有些人認為，乳癌細胞在淋巴結內，並無特別的影響力，而這個轉移的資訊，目前僅用於判定癌症的期別為主。

在淋巴結這個微環境內，其實充滿了各種免疫細胞，對於癌細胞似乎並不是一個安身立命的地方，但為什麼癌細胞仍會選擇移動至此呢？研究團隊為一探究竟，與臺大醫學院多位醫師合作展開研究後發現，在各式各樣的免疫細胞裡，有一種「調節性免疫T細胞 (Regulatory T cells簡稱Tregs) 」，作為一個矯正型的角色，當其他免疫細胞過度活化時，Tregs則會分泌TGF-β1分子進行控制與調節。然而，當乳癌細胞進到淋巴結時，Tregs所分泌的TGF-β1分子將反而助長乳癌細胞內IL-17RB基因的活化，進而增強乳癌細胞的毒性，而IL-17RB正是李文華實驗室長期研究的一個基因。

人體全身除了負責輸送血液的血管之外，淋巴管也是一個遍布全身且整體連通的系統，而淋巴管因為不像血管有來自心臟的壓力，所以流速較慢，更適合細胞通過。這對於蠢蠢欲動於開疆闢土、持續擴散的癌細胞，是個絕佳的通道；在淋巴管內，癌細胞可以穩定流動，更可在「驛站」休息，而這個休息點即為淋巴結。在醫學上，連通腫瘤的淋巴結，便是「腫瘤引流淋巴結」。本研究團隊已證實，腫瘤引流淋巴結內的免疫細胞會分泌TGF-β1分子，該分子會促使腫瘤引流淋巴結內的乳癌細胞增加IL-17RB基因的表現，進而增加了乳癌細胞擴散的能力。

另一方面，張金堅教授、黃俊升醫師、郭文宏醫師團隊的研究也指出，除了免疫細胞外，乳癌患者的脂肪細胞亦是助長乳癌細胞壯大的利器。乳癌細胞和其鄰近脂肪細胞的互動，是一個尚有許多未知數的研究領域，臨床觀察指出，乳房較大的女性，罹患乳癌的風險較高，顯示脂肪細胞在乳癌細胞微環境的重要性。本研究團隊透過取得乳癌患者的脂肪組織，針對乳癌細胞與脂肪細胞的關係進行研究並發現，脂肪細胞透過分泌β-HB，促進MCT2高表現的乳癌腫瘤增生，該研究並於106年3月發表於《自然通訊》 (Nature Communications)期刊。

黃俊凱博士敘述，他們的研究與先前研究不同點在於，直接從乳癌患者的脂肪細胞角度切入。針對乳癌細胞株全基因圖譜分析並搭配文獻瀏覽，找出一個表現於乳癌細胞膜上，同時在脂肪細胞互動上扮演重要角色的基因 MCT2。而在臨床中，MCT2 的高表現量伴隨著較差的預後。

MCT2的主要功能在於傳遞，且位於乳癌細胞膜上的閘口，在功能上可以讓β-羥基丁酸 (β-HB）分子進出。研究發現，脂肪細胞分泌的β-HB，可促進MCT2高表現的乳癌腫瘤增生。因此，脂肪組織在MCT2高表現的乳癌患者，反倒成為幫助乳癌壯大的角色，以MCT2做為標的進行治療或許可成為乳癌治療的另一道曙光！

參與上述研究者，除中研院基因體中心的研究團隊外，還包括臺灣大學醫學院附設醫院外科部的張金堅醫師、黃俊升醫師、郭文宏醫師，及病理部的鄭永銘醫師等人，同時感謝基因體中心蕭宏昇研究員提供動物實驗的協助。

研究論文「TGF-β1 secreted by Tregs in lymph nodes promotes breast cancer malignancy via up-regulation of IL-17RB」請參考網站：http://embomolmed.embopress.org/content/early/2017/10/09/emmm.201606914

研究論文「Adipocytes promote malignant growth of breast tumours with monocarboxylate transporter 2 expression via β-hydroxybutyrate」請參考網站：https://www.nature.com/articles/ncomms14706.

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