中國醫藥大學

「PARP抑制劑」近年來在癌症臨床治療上有顯著的效果，特別是毒殺帶有BRCA1/2 基因缺失的腫瘤細胞，目前已可應用於治療卵巢癌和乳癌等多種癌症。PARP抑制劑可透過破壞單股DNA的修復機制，進而讓癌細胞的存活更加依賴BRCA1/2基因所調控的雙股DNA修復。因此，若腫瘤細胞帶有BRCA1/2的基因缺失，則可容易被PAPR抑制劑清除。

然而有高達五成以上的卵巢癌及乳癌病患並未帶有BRCA1/2的基因缺失，且在經過PARP抑制劑的療程後，腫瘤細胞仍可透過增強雙股DNA的修復能力和增加BRCA1/2的表現而產生對PARP抑制劑的抗藥性，因此在PARP抑制劑的臨床應用上，目前急需尋找BRCA1/2基因以外的生物標記及開發新穎的聯合治療策略對抗PARP抑制劑的抗藥性。

為了使更多的癌症病患能受惠於PARP抑制劑的治療及對抗PARP抑制劑的抗藥性，洪明奇校長的國際科研團隊便致力尋找能有效增強PAPR抑制劑毒殺腫瘤效果的治療標靶。

這項最新的研究成果「Targeting the ALK–CDK9-Tyr19 kinase cascade sensitizes ovarian and breast tumors to PARP inhibition via destabilization of the P-TEFb complex」發現，受體酪胺酸激酶(Receptor Tyrosine kinase)ALK會高度表現在具抗藥性的腫瘤細胞及病患檢體中，且ALK的激活能有效促進雙股螺旋DNA修復並使腫瘤細胞產生對PARP抑制劑的抗藥性；透過分析詳細的分子機轉，研究團隊發現ALK可透磷酸化CDK9-Y19穩定CDK9蛋白的表現並增強其活性，進而活化轉錄增強蛋白組(P-TEFb complex)和雙股螺旋DNA的修復機制；相反的，抑制ALK的活化則可促使蛋白質降解酶結合至CDK9，降解CDK9的蛋白表現並阻斷腫瘤DNA修復，造成腫瘤細胞死亡。

根據此發現，研究團隊更進一步透過細胞及腫瘤小鼠的模型實驗，證明了已用於臨床治療的ALK抑制劑能有效造成雙股螺旋DNA的斷裂並增強PARP抑制劑毒殺腫瘤的效果且顯著延長腫瘤小鼠的存活率。令人興奮的是，在臨床檢體的分析中，研究團隊發現ALK和CDK9-Y19的磷酸化具有顯著的關聯性並與病患腫瘤的PARP抑制劑抗藥性高度相關。以上的研究成果，彰顯了磷酸化ALK及CDK9-Y19可作爲偵測PARP抑制劑抗藥性的生物指標價值。

除此之外，研究團隊的研究成果更提供了臨床潛力的聯合治療策略，證明透過合併PARP抑制劑和ALK抑制劑能有效解決PARP抑制劑的抗藥性，爲乳癌及卵巢癌病患提供ㄧ項新的治療選擇。

這項跨單位的國際研究合作的成果，是由台灣中國醫藥大學洪明奇校長與美國德州大學安德森癌症中心余棣華教授聯合領導；國際級合作團隊成員有，中國醫藥大學山口浩史教授、王紹椿教授與張為超教授、美國德州大學安德森癌症中心朱育儀博士、陳玫光博士、李京霏博士、王盈乃教授及李恆煥教授等多方專家共同完成，其中第一作者朱育儀博士曾獲得台灣國科會龍門計畫的支持，在美國德州大學安德森癌症中心完成此項國際合作研究計畫。

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